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ABEMACICLIB: Nuovo farmaco per il tumore al seno localmente avanzato o metastatico

Il tumore della mammella è la neoplasia più frequente tra le donne, rappresentando in Italia il 30% di tutte le nuove diagnosi di tumore. 

L’anticipazione della diagnosi e l’introduzione di nuovi protocolli terapeutici, chirurgici, radioterapici e farmacologici contribuiscono al miglioramento della sopravvivenza.

La prognosi e il trattamento sono determinati dallo stadio della neoplasia al momento della diagnosi, ma anche dal sottotipo istologico e molecolare. Infatti,esistono diversi tipi di carcinoma della mammella che differiscono per comportamento biologico e risposta alle terapie. La gran parte dei tumori della mammella presenta un’espressione dei recettori ormonali (estrogeni e progesterone) e questo si associa a un comportamento meno aggressivo e alla possibilità di utilizzare la terapia ormonale come opzione terapeutica.

Per i pazienti affetti da carcinoma della mammella con espressione dei recettori ormonali, AIFA ha approvato alla fine del 2019 l’Abemaciclib, rendendolo disponibile sul mercato italiano per tutte le pazienti in pre, peri e post menopausa.

Abemaciclib è un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4/6, che sono attivate dal legame con le cicline di tipo D.


Nelle linee cellulari del carcinoma mammario positivo per i recettori degli estrogeni (ER+), la ciclina D1 e le CDK4/6 favoriscono la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (Rb), la progressione del ciclo cellulare e la proliferazione delle cellule. In vitro, l’esposizione prolungata ad Abemaciclib ha inibito la fosforilazione della proteina Rb e arrestato la progressione dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare, portando a senescenza e apoptosi (morte cellulare). In ambito preclinico, la somministrazione giornaliera di Abemaciclib senza interruzioni ha determinato una riduzione delle dimensioni del tumore. L’inibizione delle CDK4/6 nelle cellule sane può provocare effetti indesiderati, alcuni dei quali possono essere seri. Le evidenze cliniche indicano inoltre che Abemaciclib attraversa la barriera ematoencefalica. Nei pazienti con cancro in stadio avanzato, compreso il carcinoma mammario, le concentrazioni di Abemaciclib dei suoi metaboliti attivi (M2 e M20) nel liquido cerebrospinale sono comparabili alle concentrazioni plasmatiche nella forma non legata.

La somministrazione è prevista in associazione con un inibitore dell’aromatasi non steroideo (anastrozolo o letrozolo) o fulvestrant o come terapia endocrina iniziale o in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina.

I dati che hanno portato all’approvazione di Abemaciclib arrivano da due ampi studi internazionali di fase III randomizzati e controllati in doppio cieco, MONARCH 2 e MONARCH 3.

MONARCH 2 ha coinvolto 669 pazienti con tumore al seno metastatico sensibile agli ormoni e negativo per HER2, in progressione durante la terapia con ormoni; Abemaciclib, in associazione alla terapia ormonale con fulvestrant, ha mostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione di malattia superiore ai 16 mesi e nelle pazienti con lesioni misurabili ha indotto una risposta nel 48,2 dei casi%. Altrettanto positivi i risultati di MONARCH 3, che ha valutato 493 donne in post-menopausa con tumore al seno stadio avanzato sensibile agli ormoni e negativo per HER2. Anche in questo caso Abemaciclib, in associazione alla terapia ormonale con un inibitore dell’aromatasi, ha avuto un impatto molto positivo sul controllo della malattia, consentendo di raddoppiare da 14 a più di 28 mesi la sopravvivenza mediana libera da progressione del tumore, con una risposta in circa il 60% delle pazienti.

I tumori al seno in fase avanzata sensibili agli ormoni possono essere resi cronici utilizzando terapie ormonali, ma in alcuni casi possono svilupparsi delle resistenze. L’aggiunta di Abemaciclib al trattamento endocrino consente di prolungare l’efficacia dell’ormonoterapia ritardando l’insorgenza di resistenze e quindi l’eventuale ricorso alla chemioterapia. Pertanto, questo farmaco può estendere la nostra capacità di “bloccare” il tumore in stadio avanzato e metastatico.
Abemaciclib è ben tollerato, l’evento avverso più comune è la diarrea che può essere controllata con opportune modifiche dello stile di vita o riducendo il dosaggio; la diminuzione dei globuli bianchi, più consistente con gli altri inibitori delle CDK 4 e 6, è abbastanza contenuta e nella maggior parte dei casi basta monitorarla con controlli periodici e/o modifiche del dosaggio. Grazie alla sua selettività e tollerabilità potrebbe diventare anche uno strumento in più nel trattamento del carcinoma mammario metastatico, una malattia multiforme tuttora complessa da trattare. Abemaciclib è già utilizzato con successo negli Stati Uniti, dove è stato approvato nel settembre 2017 dalla Food and Drug Administration (FDA).

FONTI

Kotake T. et al. Abemaciclib for the treatment of breast cancer.Expert Opinion Phamacother. Epub March 2018.

Goetz MP. MONARCH 3: Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J. Clin. Oncol 2017.

Palumbo A. Abemacicclib: The newest CDK4/6 inhibitor for the treatment of breast cancer. Ann Pharmacother. 2019.

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Dott.ssa Daniela MASSIHNIA

Laureata in Biotecnologie industriali. Si occupa di ricerca clinica e di divulgazione scientifica.

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