In un precedente articolo abbiamo chiarito qual è il destino del farmaco attraverso la farmacocinetica. La farmacocinetica, però, non è un processo identico per tutti ma presenta delle variabili che possono distinguerlo da un individuo ad un altro. Una di queste variabili è l’etá.
La farmacocinetica di un adulto è differente da quella di un bambino e allo stesso tempo da quella di un anziano. Oggi ci soffermeremo sulla farmacocinetica del bambino.
Le differenze nell’ambito della farmacocinetica si riflettono su tutti e quattro i passaggi dell’ADME: Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Eliminazione.
ASSORBIMENTO
La liberazione del farmaco da una formulazione può essere diversa nei bambini poiché il tempo di transito intestinale e la composizione del fluido intestinale possono influenzare significativamente la dissoluzione del farmaco. Nei bambini piccoli il transito intestinale è piú breve per cui il farmaco permane per poco tempo nell’intestino riducendo la quantità di farmaco assorbito.
Inoltre, in funzione delle caratteristiche acido-base, il farmaco viene piú o meno assorbito a livello gastrico e/o intestinale. Nei bambini il pH gastrico è inizialmente neutro e successivamente diminuisce nel corso del tempo. Questa differenza di pH ha un impatto notevole poiché determina un maggiore assorbimento di composti debolmente basici e minore assorbimento di composti debolmente acidi.
Anche la concentrazione dei sali biliari può influire, in quanto questi permettono di solubilizzare i farmaci scarsamente solubili in acqua come l’idrocortisone. La solubilità del farmaco aumenta con la concentrazione dei sali biliari: nei pazienti più giovani la secrezione della bile nelle prime 2-3 settimane di vita è nota per essere scarsa con concentrazioni luminali inferiori a quelle dell’intestino adulto, ciò potrebbe avere un impatto negativo sull’assorbimento.
DISTRIBUZIONE
La distribuzione dei farmaci influenza l’efficacia e la durata d’azione. La distribuzione dei farmaci dipende dalla composizione corporea. I farmaci lipofili si distribuiscono maggiormente nell’adipe: i neonati rispetto ai bambini hanno un volume di distribuzione maggiore perché presentano livelli più elevati di grasso.
Anche il legame proteico influenza il volume di distribuzione dei farmaci. Nei neonati, le concentrazioni di proteine plasmatiche totali corrispondono all’86% dei valori presentati dagli adulti. Esempi di farmaci per i quali è stato documentato un minore legame nei neonati includono fenitoina, salicilati, ampicillina. Di conseguenza, le maggiori frazioni libere di questi farmaci sono in circolazione e quindi sono in grado di penetrare in vari compartimenti tissutali. In termini generali, i livelli di proteine raggiungono i valori degli adulti durante l’infanzia, quindi è probabile che questo effetto sia più pronunciato nei neonati e negli infanti.
METABOLISMO
Prima di parlare di metabolismo introduciamo una definizione molto importante: clearance. La clearance rappresenta la capacità di rimozione del farmaco da parte di vari organi ed è definita come il volume di sangue da cui viene rimosso tutto il farmaco al minuto (mL/minuto).
Per quanto riguarda il metabolismo dei farmaci, la clearance epatica può essere più alta nei neonati e nei bambini in età prescolare poiché il flusso sanguigno epatico è maggiore rispetto agli adulti, a causa del maggiore rapporto tra fegato e massa corporea totale. Questo può aumentare l’effetto di first pass (primo passaggio) in cui un farmaco viene eliminato al primo passaggio attraverso il fegato. Questo parametro, peró, è influenzato dall’ attività enzimatica. Le differenze nell’espressione e nell’attività degli enzimi possono comportare un metabolismo alterato dei farmaci o la produzione di metaboliti che non sono osservati negli adulti (ad esempio, la produzione di caffeina nei neonati che ricevono teofillina). L’esempio della sindrome del bambino grigio, indotta dal dosaggio del cloramfenicolo, è spesso usato per evidenziare l’importanza di comprendere lo sviluppo delle vie metaboliche.
A livello intestinale, il metabolismo nel lume e nella parete puó diminuire la biodisponibilità e gli effetti farmacologici di un’ampia varietà di farmaci tra cui ciclosporina, nifedipina, midazolam e verapamil. A livello del lume intestinale, il metabolismo è dettato dalla colonizzazione batterica. In funzione della dieta e dell’età vi sono delle differenze in termini di composizione batterica.
A livello della parete intestinale ritroviamo, invece, gli enzimi. La principale famiglia di enzimi coinvolta è il citocromo P450 (CYP450). La sottofamiglia CYP3A è un enzima predominante della parete intestinale, che metabolizza oltre il 70% dei farmaci attualmente somministrati. Il CYP3A4 e il CYP3A5 sono presenti in abbondanza nell’intestino tenue degli adulti, ma ci sono dati limitati sulla loro espressione nelle popolazioni pediatriche.
ELIMINAZIONE
L’eliminazione dei farmaci e dei loro metaboliti avviene prevalentemente attraverso i reni. La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è bassa nei neonati a termine e raggiunge valori adulti entro la fine del primo anno di vita. La clearance della creatinina è spesso usata per stimare il GFR nei bambini, dove viene consigliata una riduzione della dose di farmaco se la clearance della creatinina è inferiore al GFR normale.
Infine, il valore del pH urinario può influenzare il riassorbimento di acidi o basi deboli che, a loro volta, influenzano l’eliminazione. Il pH urinario dei neonati è più basso dei valori degli adulti, il che può aumentare il riassorbimento dei farmaci debolmente acidi.
Referenze:
Batchelor HK, Marriott JF. Pediatric pharmacokinetics: key considerations. Br J Clin Pharmacol. 2015 Mar;79(3):395-404. doi: 10.1111/bcp.12267. PMID: 25855821; PMCID: PMC4345950.
