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PENICILLINE

L’impiego di agenti chimici al fine di eradicare dall’organismo parassiti, batteri virus o cellule cancerogene è chiamato chemioterapia. È basato sulle proprietà di un farmaco di avere tossicità selettiva, ad esempio tossicità nei confronti delle cellule del parassita, ma scarsa nei confronti dell’ospite umano. I batteri presentano molte differenze biochimiche rispetto alle cellule umane ed alcuni antibatterici sono nettamente non tossici per l’uomo. D’altro canto, poiché le cellule cancerogene sono simili alle cellule normali, la maggior parte dei farmaci antineoplastici mostrano una modesta selettività tossica e quindi inducono gravi effetti collaterali. Con il termine antibiotici si intende un’ampia categoria di farmaci in grado di bloccare la crescita o di distruggere microrganismi come batteri responsabili di infezioni nell’animale e nell’uomo. Precisamente con il termine di antibiotico si intende una molecola di origine naturale, metabolita secondario di batteri o funghi capaci di inibire la crescita di batteri o altri microrganismi in senso microbiostatico o eventualmente microbicida (determinandone la morte), invece per chemioterapico intendiamo una molecola ottenuta interamente per sintesi, termine attualmente utilizzato anche in campo oncologico. Oggi, comunque, i due termini vengono adoperati in maniera indifferente per indicare sia molecole naturali che sintetiche o semisintetiche.

Sulla base del meccanismo d’azione, gli antibiotici si possono dividere in:

  • Inibitori della sintesi della parte batterica
  • Inibitori della sintesi proteica
  • Farmaci che agiscono a livello degli acidi nuclei
  • Antimetaboliti

Tutti i chemioterapici antimicrobici possono essere dispensati dopo presentazione di ricetta medica ripetibile (RR) con l’eccezione di alcune creme che sono farmaci senza obbligo di prescrizione (SOP).

In questa sezione tratteremo le penicilline che rappresentano il gruppo di antibiotici più conosciuto e più impiegato al mondo, anche se il crescente fenomeno della resistenza ne ha limitato l’utilizzo. I membri di questa famiglia differiscono tra loro per il sostituente R attacato ai residui di acido 6-amminopenicillanicp. La natura di questa catena laterale condiziona lo spettro antimicrobico delle penicilline, la stabilità nell’ambiente acido dello stomaco, l’ipersensibilità crociata e la suscettibilità agli enzimi batterici che le degradano (beta-lattamasi). Essi appartengono alla categoria delle beta-lattamine il cui meccanismo d’azione è quello di inibire la sintesi della parte cellulare batteria prevalentemente dei GRAM positivi. La parete cellulare è una complessa struttura rigida presente solo nei procarioti che racchiude e circonda come un involucro la cellula batterica e conferisce la forma al batterio e ne garantisce la protezione dall’ambiente esterno. La diversa struttura differenzia i batteri Gram positivi dai batteri Gram negativi. La parete dei Gram positivi è costituita principalmente da una spesso e stratificato strato rigido di peptidoglicano, molto più sottile nei batteri Gram negativi nei quali è presente una membrana esterna costituita da fosfolipidi con acidi grassi saturi.

Le penicilline interferiscono con l’ultima tappa della sintesi della parete cellulare batterica, legandosi irreversibilmente agli enzimi transpeptidasi, responsabili della costruzione del peptidoglicano. Tra le beta-lattamine e le transpeptidasi si forma un legame covalente che porta ad una inibizione enzimatica non competitiva: il risultato è un blocco della sintesi della parete batterica e un arresto della crescita con successiva citolisi per shock osmotico. Può così avvenire la lisi cellullare o per la pressione osmotica o attraverso l’attivazione delle autolisine ossia enzimi di degradazione che partecipano al normale rimodellamento della parete cellulare batterica. In presenza di una penicillina, l’azione degradativa delle autolisine procede in assenza della sintesi della parete cellulare, pertanto l’effetto antibatterico di una penicillina è la conseguenza sia dell’inibizione della sintesi della parte cellulare, sia della distruzione della parete cellulare esistente a opera delle autolisine. Quindi questi farmaci sono battericidi e sono efficaci soltanto contro i microrganismi in rapida crescita che sintetizzano una parete cellulare a base di petidoglicano, di conseguenza sono inattive contro i microrganismi privi di tale struttura come micobatteri, protozoi, funghi e virus.

Esempi di penicilline:

  • Benzilpenicillina (penicillinaG): naturale,attiva su cocchi e bacilli Gram+, treponemi, non sui Gram-, con l’eccezione delle neisserie. Somministrata per via parenterale perché distrutta dalle β-lattamasi. Gli streptococchi d igruppo A non hanno mai sviluppato resistenza alla penicillina. Buona diffusione nei tessuti, ma non nel sistema nervoso centrale. Bassatossicità, ma allergeniche;
  • Penicillina V: simile alla penicillina G, con il vantaggio di una acidoresistenza che rende fattibile la somministrazione orale ed efficace anche verso Gram
  • Penicilline semisintetiche resistenti alleβ-lattamasi: meno attive della penicillina G, ma resistenti alla degradazione (meticillina);
  • Ampicillina: Ampio spettro d’azione anche su alcuni Gram-, sensibile alla degradazione da β-lattamasi, farmacocinetica simile alla penicillina G;
  • Amoxicillina: simile all’ampicillina, ma ha un maggior assorbimento gastrointestinale.

Sono tra i medicamenti a più bassa tossicità. L’effetto collaterale più grave è la reazione allergica (5-10% dei pazienti) con possibilità di shock anafilattico. È consigliato assumere le penicilline a stomaco vuoto in quanto esse risultano instabili in ambiente acido cioè il ph dello stomaco favorisce la loro degradazione, la cui produzione aumenta particolarmente durante la digestione. Tuttavia è sempre consigliato assumere 2 ore prima o due ore dopo l’antibiotico, fermenti lattici per regolare eventuali disbiosi intestianli conseguente all’assunzione dell’antibiotico.

Le penicilline sono tra i farmaci più sicuri e non vi è la necessità di controllare i livelli plasmatici. Ciò nonostante possono presentansi reazione avverse di ipersensibilità che rappresenta l’effetto avverso più importante. Il principale determinante antigenico dell’ipersensibilità alla penicillina è il suo metabolita acido penicilloico, che reagisce con le proteine e si comporta da aptene, evocando una reazione immunitaria. Approssimativamente il 5% dei pazienti ha una qualche reazione, che va dall’eruzione maculo-papulare all’angiodenema (marcato rigonfiamento delle labbra, della lingua e dell’area perioribitale) e all’anafilassi.

Altra reazione sono diarrea causata da un’alterazione del normale equilibro dei microrganismi intestinali, pertanto è consigliato l’assunzione di fermenti lattici tindalizzati lontano dall’antibiotico, a digiuno per favorirne un rapido ed efficace assorbimento.

L’assorbimento delle Penicilline è irregolare se per via orale, in quanto influenzato dal pH e dall’assunzione di cibo. Le penicilline legano le proteine seriche e giungono anche ad alte dosi nel cervello. Hanno emivita breve e sono escrete come tali (non vengono metabolizzate nel fegato) principalmente per via renale. Per aumentare la durata del loro effetto si usa a volte l’associazione con Probenicid, che inibisce la secrezione tubulare renale, o si utilizzano sali poco solubili che rallentano l’assorbimento.

Il problema maggiore del sempre più largo uso di penicilline è tuttavia l’insorgenza di ceppi batterici resistenti anche alle nuove categorie di questi farmaci.  Per superare tale problema si devono usare associazioni di più antibiotici ad azione combinata. L’anello β-lattamico rappresenta il punto debole degli antibiotici β-lattamici.

Il legame CO-N è infatti sensibile all’azione da alcuni enzimi (β-lattamasi) con conseguente produzione di acido penicilloico inattivo. I diversi microrganismi elaborano distinte β-lattamasi, anche se la maggior parte dei batteri produce una sola forma dell’enzima. La produzione di tali enzimi, ampiamente diffusa nel mondo microbico, rappresenta il principale meccanismo con cui i batteri si difendono da questi antibiotici. Sono note e variamente caratterizzate oltre 200 proteine di questo tipo. La specificità di substrato di alcuni di questi enzimi è relativamente ristretta, per questo motivo alcuni di questi enzimi sono spesso definiti penicillinasi o cefalosporinasi; altri enzimi ad ampio spettro d’azione sono meno discriminanti e possono idrolizzare differenti antibiotici β-lattamici. Alcune molecole sono in grado di legarsi alle β-lattamasi inattivandole e prevenendo, così la distruzione degli antibiotici β-lattamici. La maggior parte degli inibitori beta-lattamici attualmente in uso, hanno un meccanismo d’azione suicida in quanto pur avendo scarsa potenza batterica, si legano irreversibilmente all’enzima beta-lattamasi, bloccandolo irreversibilmente. Tra questi ricordiamo l’acido clavulanico, il sulbactam. L’acido clavulanico viene prodotto da Streptomices clavurigerus, si usa associato all’amoxicillina: ad esempio nella specialità medicinale Augmentin® è presente l’amoxicillina e l’acido clavulanico in rapporto 7:1. Questa associazione risulta attiva contro i microorganismi resistenti all’amoxicillina.

FONTI

Le basi della farmacologia Michelle A. Clark, Richard Finkel, Jose A. Rey, Karen Whalen

Principi di chimica farmaceutica Foye, Lenke, Williams

Le Basi Farmacologiche Della Terapia – Goodman & Gilman

 

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