Target therapy: l'innovazione nella lotta al tumore

Le terapie a bersaglio molecolare (o target therapies) sono terapie rivoluzionarie che interferiscono con molecole specifiche al fine di bloccare la crescita, la progressione e la metastasi del tumore.

L’avvento di questi nuovi farmaci ha portato un notevole successo clinico e una significativa riduzione degli effetti collaterali nel trattamento di diversi tipi di tumore tra cui carcinoma mammario, colon-retto, polmonare e ovarico e alcune forme di leucemia.

Come nascono e cosa sono i bersagli molecolari?

L’insorgenza di un tumore è dovuta alla perdita di controllo da parte delle cellule sane dei processi che regolano il loro ciclo cellulare. Questa perdita di controllo è causata da alterazioni a carico del DNA che sfociano in cambiamenti nella sintesi delle proteine e dei recettori la cui stimolazione promuove la sopravvivenza e la proliferazione cellulare.

Più nello specifico, le mutazioni a carico del DNA hanno ripercussioni sulla sintesi di fattori di crescita e promotori dell’angiogenesi, molecole segnale, proteine coinvolte nel ciclo cellulare, modulatori dell’apoptosi.

Come funzionano le Target Therapies?

I farmaci a bersaglio molecolare hanno come obiettivo quello di agire solo contro le cellule che presentano i targets sopra citati, in modo da essere quanto più selettivi possibile nei confronti del tumore. Questi si possono trovare all’interno delle cellule, sulla loro superficie o nel cosiddetto “ambiente tumorale”.

In generale, i farmaci agiscono bloccando la cascata dei segnali biochimici che promuovono la crescita tumorale (diretta o indiretta), interferiscono con il ciclo cellulare, inducono l’apoptosi delle cellule cancerose.

Come si suddividono le target therapies?

I farmaci che si collocano all’interno della Terapia a Bersaglio Molecolare si catalogano in base alla loro struttura, dal momento che molecole che condividono uno scheletro simile, possono avere bersagli e meccanismi d’azione diversi.

Piccole molecole: si definiscono tali le molecole con un p. m. < 900 Daltons, che riescono and entrare nelle cellule e a legarsi a recettori di membrana (es. EGFR e VEGFR) e a specifiche proteine intracellulari. La maggior parte dei farmaci che rientrano in questa categoria hanno come target le proteine Chinasi e la conseguente interruzione dei processi biochimici che, durante la cancerogenesi, sono alterati. Inoltre si usano per legare i proteosomi, le chinasi ciclina-dipendenti (CDK) e gli inibitori della poli ADP- ribosio polimerasi (PARP) al fine di attivare i checkpoints del ciclo cellulare, l’apoptosi e la riparazione del DNA.
Anticorpi monoclonali (mABs): i loro bersagli si trovano, nella maggior parte dei casi, sulla membrana delle cellule tumorali; questo perché sono molecole ad alto peso molecolare e non riescono ad entrare nelle cellule. Agiscono secondo meccanismi diretti (l’anticorpo lega un antigene o un recettore di membrana attivando i processi che portano all’apoptosi cellulare) o indiretti (l’anticorpo lega un antigene attivando il sistema immunitario contro le cellule tumorali, provocandone la morte).

Un’evoluzione di queste molecole sono gli anticorpi monoclonali coniugati con agenti citotossici. Tramite la selettività dell’anticorpo nei confronti del bersaglio specifico è possibile veicolare all’interno delle cellule tumorali molecole in grado di indurne l’apoptosi.

Vaccini: stimolano una risposta immuno-mediata nei confronti del tumore a seguito del loro legame con antigeni tumorali. Si dividono in paziente-specifici (ricavati dalle cellule tumorali del paziente) e non paziente-specifici (inducono una risposta immunitaria generale contro il tumore, ma la loro efficacia non è molto supportata dai dati).

Terapia genica: si propone di introdurre materiale genetico (DNA o RNA) nelle cellule cancerose per indurne l’apoptosi o per inibirne la moltiplicazione. Ciò si mette in pratica ripristinando i geni onco-soppressori, introducendo siRNA o oligonucleotidi antisenso per stimolare la risposta immunitaria e inibendo i processi angio-genetici associati alla crescita tumorale. Tutto ciò è possibile attraverso tecniche di “gene-editing” tra cui la più recente ed efficace è la “Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats” (CRISPR) o “CRISPR associated nucleased 9 (CRISPR-Cas9)”.