Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalla perdita progressiva di specifici gruppi di neuroni in determinate aree cerebrali. Ciò comporta disturbi delle funzioni motorie e/o cognitive.
Morbo di Parkinson e Dopamina (DA)
Il morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa, cronica, progressiva, correlata all’età, la cui patogenesi è da ricercarsi nella degenerazione selettiva dei neuroni che rilasciano dopamina (DA) della pars compacta della sostanza nera.
La DA è una catecolamina, precursore della noradrenalina, prodotta a partire dalla tirosina (un amminoacido).
La tirosina viene convertita ad opera della tirosina-idrossilasi in DOPA e successivamente, dalla DOPA-decarbossilasi in DA.
La DA è degradata nello spazio sinaptico da due enzimi: le monoaminossidasi (MAO) e le catecol-O-metiltransferasi (COMT). In maniera sequenziale questi enzimi generano l’acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e l’acido omovanillico (HVA), due metaboliti che possono essere misurati nelle urine, nel liquor e rappresentano una misura del turnover e dell’attività periferica e cerebrale dei sistemi dopaminergici.
Terapia farmacologica
La terapia farmacologica è sintomatica. Oltre alla Levodopa/inibitori DOPA-decarbossilasi, che rappresenta il farmaco di elezione per il trattamento del Parkinson, abbiamo:
Inibitori periferici delle COMT
Entacapone e tolcapone sono inibitori selettivi e reversibili delle COMT, ad azione principalmente periferica.
Riducendo la metabolizzazione a 3-O-metildopa, prolungano l’effetto e la risposta clinica alla L-DOPA.
Questi farmaci non vengono somministrati in monoterapia, ma in associazione a L-DOPA. Il tolcapone, a differenza dell’entacapone, è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, inibisce anche le COMT nel sistema nervoso centrale, ha una durata d’azione superiore. Tuttavia il tolcapone può causare necrosi epatica fulminante, motivo per cui questo farmaco è meno impiegato.
Agonisti dopaminergici
Bromocriptina, pergolide, pramipexolo, ropinirolo, apomorfina e rotigotina aumentano la funzione dopaminergica tramite stimolazione diretta dei recettori dopaminergici post-sinaptici, prevalentemente i recettori D.
L’associazione con L-DOPA ottiene un incremento degli effetti antiparkinsoniani, il che permette un ridotto dosaggio di entrambi i farmaci.
L’apomorfina è indicata nel trattamento episodico delle fluttuazioni motorie resistenti ad L-DOPA ed altri dopamino-agonisti. La rotigotina è disponibile in formulazione transdermica.
Presentano effetti collaterali a breve termine simili a quelli della L-DOPA.
Inibitori selettivi delle MAO-B
Selegilina e rasagilina riducono il catabolismo della DA ad opera dell’enzima MAO-B a livello centrale. Non vi è inibizione di MAO-A che metabolizza invece noradrenalina e serotonina. Trovano impiego soprattutto per ridurre le dosi e l’effetto “on/off” della L-DOPA.
Antagonisti muscarinici
Questi farmaci esercitano la loro azione correggendo il relativo eccesso di attività colinergica che si verifica in seguito al deficit di DA.
Sono molto meno efficaci della L-DOPA e sono controindicati nei pazienti anziani (soprattutto in presenza di disturbi cognitivi) e con glaucoma, iperplasia prostatica o stenosi pilorica. Sono utili nelle forme di Parkinson iatrogeno (indotto da farmaci antipsicotici).
Il principale beneficio terapeutico dei farmaci antimuscarinici nel parkinsonismo è rappresentato dalla loro capacità di alleviare il tremore e la rigidità, ma hanno scarsa efficacia nel ridurre la bradicinesia.
Gli effetti collaterali sono legati all’attività antimuscarinica: confusione mentle, stipsi, ritenzione urinaria, midriasi, disturbi visivi, modificazione dell’umore, secchezza delle fausi (xerostomia), tachicardia sinusale;
Amantadina
Il meccanismo d’azione non è noto, sembra che modifichi il rilascio di DA striatale, abbia attività anticolinergica e blocchi i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA).
L’efficacia sulla sintomatologia parkinsoniana è modesta e ha un ruolo nel controllo delle discinesie da trattamento cronico con L-DOPA.
Gli effetti collaterali più importanti: irrequietezza, incubi, allucinazioni, confusione mentale, edema alle caviglie, ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria. A dosi elevate è responsabile di una psicosi tossica acuta.
FONTI
Le basi della farmacologia Michelle A. Clark, Richard Finkel, Jose A. Rey, Karen Whalen
Principi di chimica farmaceutica Foye, Lenke, Williams
Le Basi Farmacologiche Della Terapia – Goodman & Gilman
