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Inclisiran: il “vaccino anti-colesterolo”

La dislipidemia è un alterazione dei livelli ematici dei lipidi, caratterizzata dall’aumento del colesterolo, dei trigliceridi o di entrambi, e da una concentrazione bassa di colesterolo buono (HDL) che non fa altro che contribuire allo sviluppo di aterosclerosi.

Esiste una correlazione tra dislipidemia e aterosclerosi, fenomeno patologico che si manifesta quando quantità eccessive di colesterolo cattivo (LDL) tendono a depositarsi sulla parete delle arterie, provocando ispessimento e indurimento progressivo, che può portare nel tempo alla formazione di vere e proprie placche (o ateromi) che ostacolano il flusso sanguigno. Tali ostruzioni, a seconda di dove sono localizzate, possono causare problematiche ischemiche come ictus, infarto del miocardio o altri eventi cardiovascolari.

Per evitare ciò, la principale indicazione per il trattamento della dislipidemia è la prevenzione della malattia aterosclerotica cardiovascolare, divenuta prima causa di morte nel mondo.

Colesterolo: l’approccio alimentare e farmacologico

Una strategia che viene adottata a livello globale al fine di controllare i valori lipidici presenti nel sangue, si basa sull’educazione alimentare del paziente e sul cambiamento del suo stile di vita, passando poi al trattamento farmacologico con statine qualora tali modifiche non fossero sufficienti.

Purtroppo però in alcuni pazienti, per raggiungere il target terapeutico previsto è necessario prescrivere dosaggi molto alti di statine. Questi alti dosaggi non vengono sempre tollerati, poiché portano all’insorgenza di diversi effetti collaterali tra cui il più comune è la miopatia.

Nelle forme di ipercolesterolemia familiare, le statine non riescono a portare i livelli di LDL ai target raccomandati, nonostante il massimo dosaggio della terapia “tollerato”.

Per evitare o ridurre l’insorgenza di tali effetti collaterali, alle statine si sono affiancati gli inibitori dell’assorbimento del colesterolo, in particolare l’ezetimibe, un farmaco che associato alle statine ha un effetto maggiore della doppia dose di statina, oppure rappresenta anche un’alternativa a quest’ultima in caso di intolleranze.

Non sempre, però, la loro assunzione si rivela sufficiente, soprattutto nelle persone ad alto rischio (per familiarità o per precedenti eventi cardiovascolari).

Nel panorama dei numerosi farmaci per il controllo dell’ipercolesterolemia, l’alternativa in questi casi , è rappresentata dai farmaci biologici.

I primi ad aver ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati gli anticorpi monoclonali inibitori dei PCSK9, farmaci da assumere per via sottocutanea ogni quindici giorni ed indicati in caso di ipercolesterolemia familiare o nei pazienti in prevenzione secondaria che non raggiungono il proprio target di colesterolo LDL o, infine, in chi è intollerante alle statine.

Successivamente, dopo l’introduzione di questi nuovi farmaci e l’ottimizzazione delle terapie, è stato osservato che in alcuni pazienti trattati permane un rischio cardiovascolare residuo dipendente da infiammazione e/o ipertrigliceridemia. Rischio presente molto spesso in pazienti con ipercolesterolemia familiare geneticamente determinata (Familial hypercholesterolemia, FH), caratterizzata da livelli elevati di colesterolo LDL (LDL-C) sin dalla nascita, oppure nei soggetti che hanno già sperimentato nella loro storia un evento cardiovascolare (come ictus e infarto).

Questo ha portato allo sviluppo di un nuovo approccio basato sul silenziamento genico e a una nuova promettente classe di farmaci ipolipemizzanti, il cui capostipite INCLISIRAN da poco ha ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio.

Come funziona INCLISIRAN?

Il farmaco INCLISIRAN è un oligonucleotide sintetico di RNA a doppio filamento (siRNA) disegnato per avere un’alta affinità per il fegato dove viene assorbito.

Una volta assorbito a livello epatico attiva un complesso di silenziamento in grado di degradare l’RNA messaggero responsabile della sintesi della PCSK9.

Quest’ultima è una proteina  che regola la degradazione del recettore LDL per il colesterolo, portando così ad elevati livelli di LDL-C (colesterolo cattivo).

Inibendo la traduzione dell’mRNA nella proteina (PCSK9) espressa a livello della cellula del fegato, essa aumenta l’espressione del recettore del colesterolo cattivo (LDLR) sulla superficie cellulare degli epatociti e quindi l’assorbimento di LDL-C. Si ha così una riduzione molto importante dei valori di colesterolo ed un robusto e duraturo silenziamento dell’mRNA target nel fegato.

Il vantaggio di questo nuovo approccio consiste nel fatto che le molecole agiscono all’interno della cellula, prevenendo la traduzione dell’mRNA nella proteina corrispondente; ciò li differenza degli anticorpi monoclonali che agiscono invece solo sulla proteina circolante impedendo il legame con i recettori epatici delle lipoproteine a bassa densità.

Si tratta di un’innovazione terapeutica volta a  garantire anche un’aderenza e una persistenza alla terapia ottimale poiché il nuovo farmaco, oltre a presentare un vantaggio di dosaggio rispetto agli altri farmaci disponibili, viene somministrato sottocute su base semestrale.

La dose raccomandata è di 284 mg di Inclisiran somministrata come una singola iniezione sottocutanea: la seconda dose viene iniettata a distanza di 3 mesi dalla prima, mentre le successive ogni 6 mesi.

Questa classe di farmaci altamente innovativi rappresentano un passo decisivo verso lo sviluppo di una terapia personalizzata anche nell’ambito delle dislipidemie. L’evoluzione del disegno di questi farmaci ha portato allo sviluppo di molecole con un ottimo profilo farmacocinetico che permettono di ridurre la frequenza di somministrazione e di migliorare il profilo di sicurezza.

FONTI

  1. Norata GD, Tibolla G, Catapano AL. Targeting PCSK9 for hypercholesterolemia. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014; 54: 273-293.
  2. Fitzgerald K, White S, Borodovsky A, Bettencourt BR, Strahs A, Clausen V, et al. A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9. N Engl J Med. 2017; 376; 41-51.

 

 

 

Dott.ssa Antonella Perrone

Farmacista in ambito ospedaliero con una profonda passione per la divulgazione scientifica.

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