Farmaci sedativi - Il tuo Farmacista

I farmaci sedativi-ipnotici fanno parte dei farmaci attivi sul sistema nervoso centrale (SNC). I farmaci ansiolitici sono in grado di ridurre lo stato ansioso esercitando un effetto tranquillante. Tuttavia è sempre bene precisare che il disturbo ansioso, soprattutto quando si manifesta con caratteristiche invalidanti per la vita dell’individuo come attacco di panico o agorafobia, deve essere associato al trattamento farmacologico una psicoterapia di supporto. Tra i disturbi dell’ansia, ricordiamo il disturbo dell’ansia generalizzato (GAD), il disturbo da attacco di panico (DAP), il disturbo ossessivo-compulsivo (OCD), il disturbo post-traumatico da stress (PTSD) e le fobie sociali o semplici (FS). Ai disturbi dell’ansia sono spesso associati disturbi del sonno. I farmaci ipnotico-sedativi o ipnoinduttore, invece sono farmaci in grado di produrre sonnolenza, sedazione ed indurre o mantenere un sonno simile a quello fisiologico.

La maggior parte dei farmaci sedativo-ipnotici ed ansiolitici agiscono sui recettori del GABA (acido γ-amminobutirrico). Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitore del SNC dei mammiferi. I recettori del GABA sono di due tipi: GABA_A,di tipo ionotropico e GABA_B di tipo metabotropico. Per il meccanismo d’azione degli ipnotici ed ansiolitici sono importanti i recettori GABA_A. Questi sono costituiti da cinque subunità che delimitano il canale del cloruro. Il legame del GABA al recettore BAGA_Acausa l’apertura di tale canale. L’entrata del cloruro iperpolarizza la cellula rendendo più difficile la depolarizzazione e come conseguenza si ha una riduzione dell’eccitabilità neuronale. Tra i principali farmaci sedativo-ipnotici ed ansiolitici ricordiamo le benzodiazepine e i barbiturici.

Le benzodiazepine sono i farmaci ipnotico-sedativi più utilizzati. Non sono agonisti del GABA, ma agiscono sul recettore GABA_Ae si comportano da modulatori allosterici, ovvero sono in grado, solo ed esclusivamente in presenza di GABA, di aumentare la frequenza di apertura del canale in seguito al legame su uno specifico sito presente sul recettore GABA_A, potenziando l’azione del GABA sui recettori stessi. I principali effetti farmacologici delle BDZ derivano dalla loro azione a livello del SNC. Gli effetti più importanti sono: ansiolitico, sedativo-ipnotico, miorilassante, anticonvulsivante. Questi farmaci sono somministrati per via orale, rettale ed endovenosa. Le benzodiazepine si distinguono in tre classi a seconda delle loro caratteristiche farmacocinetiche:

Emivita breve o brevissima: cinetica di eliminazione inferiore a 6 ore (Alprazolam, Lorazepam)
Emivita media: cinetica di eliminazione da 6 a 12 ore (Bromazepam, Flunitrazepam)
Emivita lunga: cinetica di eliminazione maggiore di 12-24 ore (Diazepam, Clordiazepossido, Flurazepam).

Le benzodiazepine sono costituite da un anello aromatico e un anello diazepinico a sette atomi di C, due di N e un radicale fenilico in posizione 5.

Le relazioni struttura-attività (SAR) per i derivati benzodiazepinici possono essere riassunti nei seguenti requisiti essenziali:

Anello aromatico o etero aromatico (anello A)
Gruppo proton-accettore nella posizione 2 dell’anello B
Anello fenilico C non è necessario per il legame in vitro al recettore, tuttavia può contribuire favorevolmente mediante interazioni idrofobiche e steriche.

Dal punto di vista farmacocinetico, le benzodiazepine quando vengono assunte per via orale, presentano una buona biodisponibilità ed un rapido assorbimento. Il fattore più influente sulla distribuzione del farmaco all’interno del SNC è la liposolubilità. Vengono metabolizzate a livello epatico, anche se la velocità di metabolismo varia da farmaco a farmaco e la formazione di metaboliti attivi varia il profilo farmacocinetico. La via di eliminazione principale è quella renale.

Le benzodiazepine vengono impiegati nel trattamento dell’ansia, dell’insonnia, dell’epilessia, come anestetici e per il trattamento della sindrome da astinenza alcolica. La scelta di una particolare benzodiazepine nel trattamento dell’insonnia è fatta su criteri farmacocinetici. Ai pazienti con difficoltà di addormentamento e che devono essere vigili di giorno verrà somministrata una benzodiazepine a breve durata d’azione. Per i soggetti con risvegli mattutini precoci si usano molecole con emivita intermedia, mentre per i soggetti con concomitante ansia diurna si consigliano benzodiazepine a lunga emivita.

L’utilizzo cronico di benzodiazepine può determinare l’instaurarsi di tolleranza e dipendenza. Questo fenomeno può comportare un aumento del dosaggio richiesto per rimanere invariato il sonno od il controllo dei disturbi ansiosi. La tolleranza sembra dovuta ad una down regulation dei recettori per le benzodiazepine presenti nell’encefalo. In seguito ad un uso compulsivo, si può instaurare una vera e propria dipendenza. I principali effetti collaterali riguardano la loro azione sul SNC e si manifestano con confusione, diminuzione dell’attività motoria, amnesia anterograda dose-dipendente. L’interazione con l’alcool, dà luogo ad una potente azione sinergica con una conseguente marcata amplificazione degli effetti deprimenti sul SNC, con i barbiturici e con la cimetidina, antagonista dei recettori antistaminici H₂ utilizzato per l’ulcera peptica, che inibendo il sistema ossidativo del citocromo P450 determina una inibizione del metabolismo delle benzodiazepine che utilizzano questa tappa metabolica con conseguente riduzione della eliminazione plasmatica di questi composti.