Terapia antiparkinsoniana con Levodopa: su cosa bisogna prestare attenzione?

Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalla perdita progressiva di specifici gruppi di neuroni in determinate aree cerebrali. La morte neuronale comporta disturbi delle funzioni motorie e/o cognitive associati ad alterazioni emotive e comportamentali, la cui gravità dei sintomi aumenta gradualmente nel tempo.

Focus sulla malattia di Parkinson

Il morbo di Parkinson, è il secondo disturbo neurodegenerativo più comune, dopo l’Alzheimer, che colpisce il 2-3% della popolazione di età ≥65 anni. È una patologia degenerativa, multi-sistemica progressiva del Sistema Nervoso Centrale, che si contraddistingue per la presenza di un ampio spettro di sintomi motori e non.  Il Parkinson è definita una sindrome extrapiramidale, ovvero un disturbo del movimento che si manifesta principalmente con tremore a riposo e rigidità muscolare. Questi sintomi tendono poi a sfociare in bradicinesia e in disturbi dell’equilibrio. La progressione della patologia, coincidente con l’evoluzione dei deficit cognitivi, si estende dal deterioramento cognitivo lieve fino alla comparsa della demenza. La patogenesi è legata alla degenerazione selettiva dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra (mesencefalo) e degenerazione delle terminazioni nervose nello striato. Diversi studi hanno evidenziato che i sintomi della malattia di Parkinson compaiono quando il contenuto di dopamina striatale si riduce al 20-40% rispetto al quantitativo normale. In sane condizioni l’attività dei neuroni striatali colinergici è mitigata dal signaling dopaminergico; nel caso del morbo di Parkinson questo segnale inibitorio viene a mancare. L’entità della noxa patogena non è ancora del tutto nota ma è assodato che sia una malattia multifattoriale; ci sono diversi fattori che interagiscono tra loro nel determinare la neuro-degenerazione. Un comune aspetto a molte malattie neurodegenerative è la presenza di inclusioni proteiche, costituite prevalentemente da proteine endogene mal ripiegate. Nella patogenesi del Parkinson è emerso il ruolo dell’alfa-sinucleina; quando presente in eccesso nel nostro sistema nervoso, riduce drasticamente la quantità di dopamina alterando l’attività di specifici neuroni che la producono. Lo stress ossidativo rappresenta uno dei principali meccanismi di morte neuronale. L’eccessiva produzione di radicali liberi che può essere di natura ambientale, metabolica o infiammatoria, causa tossicità neuronale portando allo sviluppo della patologia. Un altro fenomeno di particolare importanza è l’eccitotossicità, processo associato ad un eccessivo aumento del glutammato principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC. Un altro fattore che può essere determinante nello sviluppo della patologia è la somministrazione, prolungata nel tempo, dei neurolettici di prima generazione come la clorpromazina nel ruolo di antagonista dopaminergico.

Gestione farmacologica della patologia

Non potendo arrestare il processo di declino cellulare, la terapia farmacologica è sintomatica. I farmaci possono migliorare la funzione motoria ma con la progressione della malattia possono perdere la loro efficacia. Ad oggi si può optare, considerando sempre il giusto profilo di beneficio-rischio, per diverse terapie neurochirurgiche come la talamotomia o la stimolazione cerebrale profonda. Proprio per la molteplicità dei meccanismi coinvolti si ricorre a varie strategie farmacologiche:

1. Precursori della dopamina: Levodopa.
2. Agonisti dopaminergici: Bromocriptina, Cabergolina, Rotigotina.
3. Inibitori selettivi delle MAO: Rasagilina, Selegilina.
4. Antagonisti muscarinici: Metixene.
5. Antagonisti NMDA: Amantadina.
6. Terapie innovative: Anticorpi monoclonali.

Trattamento di prima linea con Levodopa

La levodopa è da più di 50 anni il trattamento sintomatico d’elezione per la malattia di Parkinson: un profarmaco la cui trasformazione in dopamina avviene attraverso l’azione dell’enzima DOPA decarbossilasi. Non esiste una terapia con la singola levodopa, ma si necessita di una terapia combinata per impedire che quest’ultima venga convertita in dopamina a livello periferico. La levodopa è sempre somministrata in associazione con un inibitore periferico della DOPA decarbossilasi (Carbidopa o Benserazide), che ne aumenta la potenza di circa 4 volte. La levodopa presenta una breve emivita, e per non andare incontro a fluttuazioni motorie di “fine dose”, sono necessarie diverse somministrazioni giornaliere. La terapia produce significativi miglioramenti nelle persone con malattia di Parkinson. Il farmaco migliora la bradicinesia e la rigidità più che il tremore, tuttavia l’efficacia diminuisce con il progredire della malattia perché è strettamente correlata alla presenza di neuroni colinergici funzionanti. I potenziali effetti collaterali della levodopa sono sia acuti che tardivi. A breve termine sono anoressia, nausea e vomito, alterazioni del gusto, ipotensione ortostatica. Questi sintomi si manifestano all’inizio del trattamento e tendono a scomparire dopo qualche settimana di assunzione del farmaco. Gli effetti a lungo termine sono disturbi di tipo psicotico (aumentando l’attività dopaminergica nel cervello si può indurre una sindrome simile alla schizofrenia), aritmie, movimenti involontari, irregolarità della risposta terapeutica. In seguito all’assunzione prolungata per anni di levodopa, più della metà dei pazienti inizia ad alternare fra una buona risposta al farmaco e nessuna risposta, fenomeno definito on/off. In altre parole, possono passare da una mobilità accettabile alla disabilità grave e immobilità. L’effetto on/off è difficile da eliminare, ma poiché probabilmente è dovuto alle fluttuazioni della concentrazione plasmatica di levodopa è comunque possibile ridurre la sua frequenza, attraverso l’utilizzo di formulazioni a rilascio prolungato o attraverso la co-somministrazione di un inibitore COMT (riduce la metabolizzazione del farmaco prolungandone l’effetto).

Possibili interazioni della levodopa con farmaci ed alimenti

Come già anticipato in precedenza, i sedativi maggiori o neurolettici, che agiscono come antagonisti dopaminergici a livello del sistema nervoso centrale, non fanno altro che ridurre l’azione della levodopa, per questo non dovrebbero essere somministrati in malati parkinsoniani in trattamento con il farmaco. Lo stesso vale per la Metoclopramide, principio attivo dotato di attività procinetica ed antiemetica. È molto utilizzato per trattare vomito e nausea in qualità di antagonista dopaminergico a livello centrale e periferico, per tale ragione può interferire con la levodopa e ridurne l’efficacia terapeutica. La vitamina B6, nota anche come piridossina, è essenziale per la sintesi di DNA, RNA e amminoacidi. Gioca un ruolo fondamentale come coenzima nel metabolismo di carboidrati, grassi e proteine. Contribuisce alla formazione dell’emoglobina, stimola il sistema immunitario e le funzioni cerebrali. La vitamina B6 aumenta l’azione della DOPA-decarbossilasi, enzima deputato alla trasformazione della levodopa in dopamina. Poiché la dopamina non attraversa la BEE, il risultato dell’aumentata attività di questo enzima sarà quello di ridurre la quantità di levodopa a livello centrale. È necessario sottolineare che questo fenomeno però non si verifica con le formulazioni commerciali di levodopa a nostra disposizione, sia Madopar sia Sinemet, nelle quali la levodopa è sempre associata ad un inibitore enzimatico. Tuttavia è d’obbligo porre una certa attenzione: la protezione contro l’effetto della piridossina non sempre è totale e quindi sarebbe comunque meglio evitare di assumere alte dosi di vitamina B6 a meno che non sia strettamente necessario e sempre dietro prescrizione medica. Inoltre, la dieta nei pazienti affetti da morbo di Parkinson in terapia con levodopa è più che indispensabile, in quanto i pasti possono interferire con l’azione del farmaco. La levodopa è un amminoacido neutro che per essere assorbita a livello della parete intestinale utilizza un carrier saturabile per amminoacidi neutri ramificati. Di conseguenza, un pasto ricco di proteine, saturando il carrier di trasporto, può ridurre l’assorbimento della levodopa e quindi diminuire l’efficacia del trattamento farmacologico. In aggiunta, la levodopa deve essere preferibilmente assunta mezz’ora prima del pasto questo perché il cibo ne ritarda l’assorbimento e riduce il picco plasmatico del 30%.

FONTI

1. Stanzione; D. Tropepi, Drugs and clinical trials in neurodegenerative diseases, Clinica Neurologica, Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi “Tor Vergata”, Roma.
2. European Medicines Agency. Clinical investigation of medicinal products in the treatment of Parkinson’s disease. London EMA.
3. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, Langston W, Melamed E, Poewe W, Stocchi F, and Tolosa E, for the ADAGIO Study Investigators. A double-blind, delayed-start trial of Rasagiline in Parkinson’s disease. N Engl J Med.
4. The Parkinson Study Group. Effect of deprenyl on the progression of disability in early Parkinson’s disease. N Engl J Med 1989; 321:1364-71.
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