Al termine di un’approfondita attività di ricerca e controlli condotti dalla Commissione Tecnico-Scientifica, AIFA ha approvato pochi giorni fa l’immissione in commercio di nuovi farmaci altamente efficaci per il trattamento della Fibrosi cistica (FC). L’iter per l’approvazione dei due medicinali, Kaftrio e Kalydeco, aveva già coinvolto FDA ed EMA, rispettivamente gli organi americano ed europeo competenti per l’approvazione dei farmaci, a partire dalla fine del 2019.
Cos’è la fibrosi cistica?
La fibrosi cistica (FC), conosciuta anche come mucoviscidosi, è una malattia genetica autosomica recessiva che può essere causata da varie mutazioni (modifiche) nel gene responsabile della sintesi di una proteina denominata “regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR)”. È la malattia genetica grave più diffusa e si stima che all’incirca un bambino ogni 2500-3000 nati ne sia affetto. La proteina CFTR si trova sulla membrana cellulare delle cellule epiteliali e trasporta gli ioni cloruro attraverso la membrana stessa, in particolar modo a livello delle vie aeree, pancreas, intestino, ghiandole salivari e sudoripare e vasi deferenti. La proteina CFTR, se ben funzionante, regola il movimento del cloro, al quale segue il movimento dell’acqua, dall’interno verso l’esterno delle cellule epiteliali delle ghiandole mucose.
Le persone affette da FC hanno due copie di questo gene, una ereditata da un genitore e una dall’altro: la malattia si manifesta solo quando entrambe le copie presentano una mutazione. Ad oggi sono state individuate quasi 2000 mutazioni del gene all’origine della malattia, di cui 150 riconosciute responsabili della patologia e di queste solo poche decine responsabili della maggior parte dei casi di FC. L’alterazione della proteina CFTR e quindi di conseguenza del trasporto degli ioni cloruro causa la produzione di muco molto denso e viscoso, dunque poco scorrevole, che ostruisce in particolare i dotti principali dei vari organi che presentano la proteina sulle membrane cellulari delle cellule epiteliali.
L’ostruzione colpisce principalmente le vie respiratorie, causando infezioni polmonari ricorrenti; il pancreas, con conseguente rischio di insufficienza pancreatica che impedisce che gli enzimi pancreatici raggiungano l’intestino, rendendo difficoltosa la digestione e l’assimilazione dei cibi; il fegato, con steatorrea e cirrosi.
I sintomi principali sono maggiormente presenti a livello respiratorio e intestinale, tra i quali ricordiamo:
- tosse persistente dapprima stizzosa poi catarrale;
- respiro sibilante e affanno;
- infezioni bronchiali e polmonari frequenti;
- diarrea cronica con emissione di feci oleose e maleodoranti;
- ostruzione intestinale alla nascita (ileo da meconio);
- ostruzioni intestinali ripetute in età adolescenziale e adulta.
La ricorrenza delle infezioni polmonari porta ad un deterioramento progressivo del tessuto polmonare, che risulta essere la maggior causa di mortalità nei pazienti affetti da FC.
La malattia non danneggia in alcun modo le capacità intellettive e non si manifesta sull’aspetto fisico né alla nascita né in seguito nel corso della vita e per questo viene definita la “malattia invisibile”.
Fino ad oggi, il trattamento principale è rivolto alla limitazione delle infezioni polmonari con l’utilizzo di antibiotici e, negli ultimi anni, con terapie geniche. Proprio su questo fronte pochi giorni fa AIFA ha approvato due nuovi farmaci in associazione che sembrano essere la vera nuova frontiera per la cura della fibrosi cistica, che ha come obiettivo primario il miglioramento delle condizioni di vita dei pazienti.
Kaftrio e Kalydeco: meccanismo d’azione e risultati
La principale novità introdotta da AIFA per il trattamento della FB è l’approvazione dell’associazione di due farmaci: Kaftrio, una combinazione di tre principi attivi (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) e Kalydeco, a base di solo ivacaftor. Questi medicinali saranno a totale carico del Sistema Sanitario Nazionale per tutti i pazienti che rientrano nelle indicazioni approvate dall’EMA, dopo la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale prevista per il 3 luglio 2021.
I due medicinali sono destinati ai pazienti al di sopra dei 12 anni di età che presentano almeno una mutazione F508 del gene CFTR: tra le varie, questa è la mutazione più frequente in assoluto ed è causata dalla perdita dell’aminoacido fenilalanina codificato dal codone 508, motivo per cui viene appunto definita mutazione Delta F508.
Due dei principi attivi di Kaftrio, elexacaftor e tezacaftor, aumentano il numero di proteine CFTR sulla superficie cellulare, mentre l’altro, ivacaftor, migliora l’attività della proteina CFTR difettosa. Questi effetti si sommano e rendono il muco e i succhi digestivi meno densi, contribuendo in tal modo ad alleviare i sintomi della malattia.
Mentre Kalydeco può essere assunto anche in monoterapia dai pazienti a partire dai 4 mesi di età, Kaftrio deve essere sempre assunto in associazione al primo: Kaftrio è disponibile in compresse e ogni compressa contiene 75 mg di ivacaftor, 50 mg di tezacaftor e 100 mg di elexacaftor. La dose giornaliera raccomandata è due compresse al mattino con alimenti contenenti grassi e una compressa di Kalydeco (150 mg) alla sera, circa 12 ore dopo.
È possibile che le dosi dei due farmaci debbano essere ridotte se il paziente assume anche medicinali come alcuni antibiotici o antimicotici. Nei pazienti con funzione epatica ridotta può essere necessario un adeguamento della dose.
L’associazione dei due farmaci si è rivelata efficace nel migliorare la funzione polmonare in tre studi principali effettuati su pazienti affetti da fibrosi cistica di età pari o superiore a 12 anni: i dati dei suddetti studi sono reperibili sul sito dell’EMA.
La speranza è che gli studi su questo tipo di farmaci portino in un prossimo futuro alla possibilità di curare il difetto di base nelle forme geniche più diffuse di FC e, come obiettivo finale, alla cura di tutte le differenti mutazioni.
FONTI
https://www.aifa.gov.it
https://www.ema.europa.eu/
