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Farmaci antidiabetici: I DPP4-INHIBITORS

Gli inibitori della dipeptilpeptidasi-4 (DPP-4i) o gliptine, sono una classe di antidiabetici orali introdotti nella pratica clinica del diabete di tipo 2 a partire dal 2006, commercializzati in associazioni a dosi fisse con metformina o pioglitazone. La ricerca clinica si prefiggeva l’obiettivo di trovare nuovi farmaci che avessero un buon effetto ipoglicemizzante ed elevata tollerabilità, per migliorare la compliance dei pazienti affetti da questa patologia.

DIPEPTILPEPTIDASI-4 E INCRETINE.

Le incretine sono molecole di natura peptidica secrete a livello intestinale che rivestono un ruolo centrale nella regolazione del metabolismo glucidico, nella secrezione di insulina e glucagone e in molteplici funzioni dell’apparato gastroenterico. Alla famiglia delle incretine appartengono diversi peptidi (secretina, glicentina, oxyntomodulina, GIP, GLP-1, GLP-2) sintetizzati e secreti dalle cellule endocrine intestinali in risposta all’assunzione di cibo, ma solo due sono responsabili per l’80% dell’“effetto incretinico”: il GIP (glucose mediated insulinotropic polypeptide) e il GLP-1 (glucagon like peptide). Il GIP è prodotto dalle cellule K del duodeno, digiuno e ileo, a seguito di un pasto misto di carboidrati e lipidi. Le principali attività biologiche includono l’inibizione della secrezione acida gastrica, la stimolazione della secrezione di insulina e l’attività insulino-simile sul tessuto adiposo. Il GLP-1 è prodotto dalle cellule L del distale e del colon, subito dopo un pasto ricco in carboidrati. I suoi effetti sono sia pancreatici, stimolando la secrezione di insulina e inibendo il rilascio di glucagone che extrapancreatici: rallenta infatti lo svuotamento gastrico, è coinvolto nella regolazione dell’appetito e a livello dell’apparato cardiovascolare riduce i valori di pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. L’emivita di GLP-1 è piuttosto breve a causa della degradazione da parte della DPP-4, enzima che metabolizza il substrato in pochi minuti, rendendolo inattivo. DPP-4 taglia il legame ammidico degli ormoni bersaglio: la reazione, che avviene a livello del legame prolina o alanina nella posizione 2 della catena, è realizzata dalla triade amminoacidica serina-istidina-acido aspartico presente sul sito catalitico ed è stata oggetto di studio per la realizzazione di nuove molecole da usare in terapia.

NUOVE OPPORTUNITA’ TERAPEUTICHE: DPP4-INHIBITORS

In condizioni fisiologiche GIP e GLP-1 vengono rapidamente degradati dall’enzima e il messaggio si traduce nel rilascio di insulina e nell’inibizione della sintesi di glucagone a livello pancreatico. Nei soggetti affetti da diabete di tipo 2 l’effetto incretinico è ridotto: la secrezione di GLP-1 dopo l’assunzione di un pasto è bassa e tende a ridursi ulteriormente con il progredire della patologia, mentre resta pressoché inalterata quella di GIP. Fu subito evidente che utilizzare le incretine come tali non avrebbe condotto a prodotti utilizzabili in terapia: la comprensione delle interazioni tra DPP4 e incretine, ha permesso quindi di sviluppare gli inibitori enzimatici.

MOLECOLE UTILIZZATE IN TERAPIA: VANTAGGI ED EFFETTI COLLATERALI

Sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, linagliptin, e alogliptin sono gli inibitori del DPP-4 attualmente in commercio. Si comportano da inibitori competitivi reversibili dell’enzima: mimando la parte terminale della struttura incretinica legano il sito catalitico di DPP-4 inibendo la sua attività. I legami che instaurano sono di natura diversa: sitagliptin, alogliptin e linagliptin formano un legame non covalente con l’enzima nel sito catalitico, mentre vildagliptin e saxagliptin agiscono in due fasi: legame covalente reversibile e dissociazione dall’enzima, le differenze chimiche sono responsabili della diversa emivita e del diverso dosaggio in terapia. Una delle caratteristiche fondamentali è la selettività recettoriale: esistono infatti diverse isoforme di DPP-4, alcune delle quali (DPP-8 e DPP-9) sono implicate in meccanismi di tossicità. A differenza degli altri antidiabetici orali, si comportano da antiiperglicemizzanti, il loro meccanismo infatti è glucosio dipendente con un rischio di ipoglicemia inferiore se comparati ad altri farmaci. Rallentando lo svuotamento gastrico inducono sazietà, che, per contro, è responsabile degli effetti collaterali più comuni a questi farmaci ovvero nausea e vomito. L’incidenza sul peso corporeo è pressocchè nulla, a differenza di quanto osservato con altri antidiabetici con i quali possiamo assistere ad un effetto combinato di aumento dell’appetito e aumento ponderale; neutro anche il loro impatto sull’aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, che li rende sicuri anche sotto questo punto di vista. Vediamo nel dettaglio alcuni rappresentanti della classe:

Sitagliptin: con metformina, in monosomministrazione giornaliera, ha effetti positivi sul controllo della glicemia. 

Vildagliptin: dopo la somministrazione orale è rapidamente assorbito e instaura un debole legame con le proteine plasmatiche, limitando le interazioni farmacologiche. Gli effetti gastrointestinali sono assenti, così come quelli sul peso. Tra gli effetti collaterali annoveriamo: ipoglicemia (in associazione con altri ipoglicemizzanti), cefalea, Infezione del tratto respiratorio superiore, osteoartrite e dolore alle estremità, nausea (in associazione con metformina), flatulenza ed edema periferico (in associazione con agonista PPARγ)

METABOLISMO ED ESCREZIONE: Il metabolismo è mediato da enzimi epatici e l’escrezione è renale (eccetto per linagliptin) per filtrazione glomerulare o per trasporto attivo.

EFFETTO IPOGLICEMIZZANTE.

Non sono state evidenziate sostanziali differenze sulla riduzione dell’emoglobina glicata tra i diversi componenti di questa classe: un importante confronto che tiene in considerazione saxagliptin e sitagliptin in associazione a metformina ha evidenziato la non inferiorità di saxagliptin rispetto a sitagliptin, con una riduzione di HbA1c rispettivamente di –0.42% e di –0.59% dopo 18 settimane.

CONCLUSIONI:

Gli inibitori del DPP-4, ad oggi utilizzati in seconda o terza linea, presentano un profilo promettente nella terapia del diabete di tipo 2, per la loro sicurezza, tollerabilità e per l’assenza di effetti ipoglicemizzanti. I costi spesso elevati delle terapie, la mancanza di dati sui benefici clinici dei DPP4-i negli anziani e gli effetti a lungo termine, restano però ancora da sondare e approfondire.

BIBLIOGRAFIA:

Gentile , M.C. Rossi “Inibitori del DPP-4: sono tutti uguali? Dalla farmacologia alla pratica clinica”

Enrico Pergolizzi “Efficacia e sicurezza del trattamento con inibitori della dipeptidil-peptidasi 4 negli adulti anziani affetti da diabete di tipo 2: una revisione sistematica per lo sviluppo di raccomandazioni necessarie a migliorare l’appropriatezza prescrittiva”

Regione Emilia Romagna “Linee guida terapeutiche /5 Nuovi farmaci incretino-mimetici per la cura del diabete”

Università degli studi di Ferrara- “Diabete Mellito e Ipoglicemizzanti Orali”

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Dott. Gianluca Spanò
Dott. Gianluca Spanò

Founder and Team director.

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