La farmacologia è la scienza che studia la composizione, le proprietà dei farmaci, la loro azione nei sistemi biologici e come questi agenti modificano le funzioni normali o patologiche. Uno dei principali problemi della farmacologia è la grande varietà di risposte alla somministrazione dello stesso farmaco alla stessa dose. Nel corso degli anni, l’esperienza clinica ha dimostrato che le risposte in termini di efficacia e tossicità possono variare da individuo a individuo. E’ a questo punto che entra in gioco la genetica, una branca della biologia che studia i geni, l’ereditarietà e la variabilitá genetica. Dall’unione di farmacologia e genetica nasce la
Farmacogenetica
Al fine di comprendere alcuni tratti della farmacogenetica è opportuno rivedere alcuni principi.
Il gene é segmento di DNA responsabile della produzione di una catena polipeptidica. Include regioni che precedono e seguono la regione codificante, sequenze trascritte in RNA ma non codificanti (introni) e sequenze codificanti proteine (esoni). L’insieme di geni dello stesso individuo ne definisce il genotipo. L’espressione in forma fisica del genotipo si definisce fenotipo.
Mutazioni
Si definiscono mutazioni puntiformi le alterazioni della sequenza del DNA che possono risultare per sostituzione, inserzione o delezione di una o poche basi azotate. Queste modificazioni non comportano necessariamente un danno grave: l’entità di quest’ultimo varierà a seconda del tratto in cui si verifica l’errore. Tra le mutazioni puntiformi ricordiamo le mutazioni silenti, le mutazioni missense, le mutazioni nosense. Le mutazioni puntiformi per sostituzione non alterano il numero di basi azotate. Esistono tuttavia mutazioni puntiformi per inserzione o delezione che comportano l’aggiunta o la sottrazione di una base. La modificazione di un numero di basi che non sia pari a 3 o ad un suo multiplo determina uno scivolamento della cornice di lettura: tutto ciò che segue nella sequenza di DNA non sarà copiato in maniera coerente. Tali mutazioni vengono pertanto definite frameshift.
Polimorfismo
Un concetto importante da trattare oltre alle mutazioni è il polimorfismo. Tra individui diversi la sequenza di basi di un determinato tratto di DNA può non essere la stessa e, come conseguenza, l’attività della proteina codificata (es. l’attività di un enzima) cambia. La variazione polimorfica, quindi, è responsabile delle differenze nel metabolismo di farmaci e sostanze endogene tra individui. Si tratta di un fenomeno normale e non correlato alla malattia come le mutazioni. Si considerano polimorfismi genetici le variazioni che riguardano almeno l’1% della popolazione mentre mutazione genetica le varianti che presentano una frequenza inferiore. Un esempio di polimorfismo molto studiato in farmacogenetica é polimorfismo a singolo nucleotide o SNP (Single Nucleotide Polymorphism), dove si differenzia un singolo nucleotide tra individui diversi. Gli SNPs possono verificarsi in regioni codificanti o non codificanti, nelle regioni codificanti possono essere sinonimi e quindi non comportare la variazione della sequenza della proteina oppure non-sinonimi e comportare la variazione della sequenza della proteina (si verificano mutazioni missense o nonsense).
Metabolismo dei farmaci e farmacogentica
La variazione nel metabolismo dei farmaci è una delle aree meglio studiate della farmacogenetica. La maggior parte dei farmaci subiscono il metabolismo e le famiglie e sub-famiglie del citocromo P450 contribuiscono al metabolismo ossidativo di una serie di farmaci. I geni che codificano per le diverse isoforme del citocromo P450 sono chiamati CYP. La maggior parte delle variazioni genetiche riscontrate in questi geni sono i “polimorfismi del singolo nucleotide”. In funzione degli SNPs è possibile definire 4 diversi fenotipi: NM ( metabolizzatori normali), PM (metabolizzatori deboli), IM (metabolizzatori intermedi), RM (metabolizzatori rapidi) e UN (metabolizzatori ultrarapidi). Quelli noti come metabolizzatori normali non presentano alcuna variazione dell’attivitá enzimatica, i metabolizzatori deboli hanno una ridotta o assente attività enzimatica, ovvero sono totalmente sprovvisti dell’enzima e quindi questi soggetti necessitano una riduzione della dose o un cambiamento del trattamento. I metabolizzatori intermedi metabolizzano ad un grado intermedio, per cui bisognerá valutare una riduzione o no del dosaggio in funzione della risposta del paziente. I metabolizzatori ultrarapidi presentano una riduzione dell’effetto del farmaco per cui bisognerà aumentare la dose. Da questi esempi si deduce che nonostante la terapia di base di una patologia venga adottata tenendo conto di tutti i principali fattori di rischio, il paziente non ha la garanzia certa dell’efficacia di un determinato trattamento. Da queste premesse è palese il ruolo della farmacogenetica ossia lo studio dell’importanza delle differenze genetiche nella variabilità della risposta ai farmaci da parte dei pazienti. La farmacogenetica ha conseguenze cliniche e rilevanza biologica: con questa disciplina si mira a mettere il medico nelle condizioni di conoscere a priori se un particolare farmaco e a quale dose, sarà efficace per il paziente e quindi escludere quei principi attivi che potrebbero essere causa di fallimenti terapeutici. Oltre alle variazioni nel suo utilizzo e alla possibile inefficacia terapeutica di un determinato farmaco, le differenze a livello dei citocromi, per esempio, possono determinare anche reazioni avverse.
Fonti
Daly AK. Pharmacogenetics: a general review on progress to date. Br Med Bull. 2017 Dec 1;124(1):65-79. doi: 10.1093/bmb/ldx035. PMID: 29040422.
(PDF) “Applied pharmacogenetics”: Identification of G1846a polymorphism in the cytochrome CYP2D6 gene, in patients with adverse drug reactions. Available from: https://www.researchgate.net/publication/287922544_Applied_pharmacogenetics_Identification_of_G1846a_polymorphism_in_the_cytochrome_CYP2D6_gene_in_patients_with_adverse_drug_reactions [accessed Feb 25 2022].
