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RUOLO DEI MICROSATELLITI NELLA SCELTA TERAPEUTICA ONCOLOGICA

I microsatelliti sono definiti sequenze ripetute di DNA non codificante costituiti da unità di ripetizione molto corte (1-5 bp) disposte secondo una ripetizione in tandem, utilizzabili come marcatori molecolari di loci. La loro presenza nel genoma umano non influisce per più del 3%, ma si pensa che comunque essi svolgano una funzione essenziale per la struttura dei cromosomi.

Nel campo dell’oncologia si parla sempre più spesso dell’instabilità microsatellitare. Dalle ricerche sembra che questa instabilità sia un difetto nella capacità di riparare gli errori che alcune volte avvengono nel DNA durante il processo di replica delle cellule. A seguito di specifiche mutazioni, i microsatelliti possono variare nel numero di ripetizioni rendendo in tal modo il DNA instabile. L’instabilità dei microsatelliti (MSI) è presente in circa il 10-15% dei tumori sporadici del colon e dello stomaco ed è la principale alterazione genetica
riscontrata nei tumori del colon retto ereditario non poliposico.

La formazione di MSI è considerata un indicatore di un deficit di funzionalità del sistema di riparazione del DNA (MMR).

La valutazione della presenza di questa instabilità microsatellitare è diventata di uso comune durante la diagnosi di patologia oncologica gastrointestinale.

Questa analisi si basa sul confronto tra tessuto sano e tessuto tumorale dello stesso paziente ed è effettuata mediante una reazione polimerasica a catena (PCR), e successiva elettroforesi capillare o microfluidica, di diversi loci contenenti ripetizioni nucleotidiche altamente instabili. Lo studio di questo marcatore è di facile determinazione, è economico ed è ampiamente utilizzato dai medici prima di una decisione terapeutica. Inoltre, è stato validato per predire la risposta dell’immunoterapia nei tumori solidi ed è presente in circa il 10-15% dei tumori del colon e dello stomaco.

Tumori con instabilità in due o più microsatelliti sono definiti ad alta instabilità (MSI-H); quelli con un solo microsatellite instabile sono classificati a bassa instabilità (MSI-L); tumori senza alterazioni sono non MSI.

Lo studio Keynote-177 ha preso in osservazione un campione di 307 pazienti che presentavano tumore del colon-retto metastatico con instabilità dei microsatelliti. È una mutazione del DNA del tumore che colpisce tra gli 800 e i 1000 pazienti in Italia. In sostanza, il numero di brevi sequenze di DNA che si ripetono è diverso da quello del Dna ereditato. La mutazione comporta una riduzione delle possibilità di sopravvivenza e una risposta meno efficace nei confronti delle chemioterapie. Lo studio ha previsto che ai pazienti venisse somministrato in modo randomizzato il pembrolizumab in prima linea per un periodo fino a due anni oppure uno dei trattamenti chemioterapici che vengono utilizzati tradizionalmente per fronteggiare questa particolare forma della malattia.

L’assunzione di pembrolizumab infatti avrebbe praticamente raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia dei pazienti affetti da questa particolare forma tumorale: il farmaco a due anni di distanza avrebbe infatti garantito il 48% della sopravvivenza rispetto al 19% promesso dalla chemioterapia, portandola da 8 fino a 16,5 mesi. I risultati sono stati positivi anche in termini di risposta alla terapia. L’11% dei pazienti che ha assunto il pembrolizumab ha sviluppato una risposta completa e quindi senza alcuna massa tumorale, il 32,7% ha visto una riduzione del cancro mentre nel 30,9% il tumore è rimasto invariato: se confrontati con le percentuali fornite dalla chemioterapia (rispettivamente 3,9%, 29,2% e 42,2%), l’immunoterapia con il pembrolizumab sembrerebbe offrire una strada concreta ed efficace nella lotta contro il tumore del colon-retto metastatico con instabilità dei microsatelliti.

FONTI

De Angelis. Microsatellite Instability in colorectal cancer. ACTA Biomed. 2018

Kok M. How I treat MSI cancer with advanced disease. ESMO open. 2019

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Dott.ssa Daniela MASSIHNIA

Laureata in Biotecnologie industriali. Si occupa di ricerca clinica e di divulgazione scientifica.

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